新靶点或可降低乳腺癌内分泌治疗耐药风险

新靶点或可降低乳腺癌内分泌治疗耐药风险

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看点:
● 癌细胞存在极大的异质性--其先天基因和表观遗传成分都存在变异性。
● 这种异质性可能会导致肿瘤对治疗产生抵抗。

● 研究人员正在从细胞多样性着手,寻求更有效的治疗方法。

在治疗癌症方面,最大的挑战之一在于癌细胞存在着极大的多样性或异质性(比如乳腺癌、肺癌)。这种肿瘤的异质性可以先天遗传(肿瘤细胞中的DNA在不同的细胞间不同)也可以表观遗传(细胞间DNA相同,但不同的细胞表达不同的基因)。
哪些因素可以控制癌细胞的多样性?如何减少这种多样性从而提高治疗效果?一份新的报告显示,对于雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌患者来说,癌细胞间的异质性和激素阻滞剂治疗抵抗有关,如他莫昔芬和氟维司群。
在整个乳腺癌患者群中,ER+乳腺癌占了很大一部分,约有60%~70%。这类患者整体预后佳,内分泌治疗效果很好。然而,仍有约30%的患者在内分泌治疗后出现复发转移。临床仍有两大难题:一是患者近期内分泌治疗耐药,二是远期复发转移。
最近,哈佛大学医学院丹娜法伯癌症研究院研究团队的一项研究证明了KDM5B(一种参与表观遗传调控的基因)与乳腺癌细胞异质性之间的联系。该研究发表在《癌细胞》杂志上。

Kornelia Polyak博士正在研究控制肿瘤细胞多样性的因素,以及如何减少这种多样性以使治疗更有效。

研究者此前曾发现,KDM5B在ER+乳腺癌中经常过度表达,并会缩短接受内分泌治疗的乳腺癌患者的无病生存期(DFS)。研究者剔除了KDM5B基因(以及KDM5A基因),结果发现,去掉这两种基因的癌细胞对氟维司群(一种雌激素阻断药物)更敏感。同样的,他们还发现,KDM5B抑制剂也能提高乳腺癌细胞对氟维司群的敏感性。
研究人员提出假设:抑制KDM5B能降低癌细胞对内分泌治疗的抵抗,会不会是通过降低乳腺癌细胞的多样性来实现的?通过分析KDM5B抑制剂治疗前后数百个单一癌细胞的RNA含量,他们发现,癌细胞群的细胞间异质性确实降低了。在原发性和转移性ER+乳腺癌中,KDM5B的高表达与较高的转录(表观遗传)异质性和较差的预后相关。而且,转录异质性与遗传多样性无关。
因此,转录异质性可能是治疗抵抗的独立预测因子,而KDM5B是转录异质性的一个关键调节因子,降低它或许可以降低疾病复发风险。
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